İsveç Kraliyet Bilimler Akademisi, 2023 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü

2023 Nobel Fizyoloji ve Tıp ödülü Covid-19’a karşı etkili mRNA aşısının gelişimini mümkün kılan nükleosit baz değişimlerini içeren keşifleri için Katalin Kariko ve Drew Weissman’a verildi.

Katalin Karikó

Szeged University, Szeged, Hungary; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Drew Weissman

Penn Institute for RNA Innovations, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Nobel ödülü sahiplerinin keşifleri, 2020’nin başlarında başlayan pandemi süresince Covid-19’a karşı geliştirilen etkili  mRNA aşısı kritik öneme sahipti. mRNA’nın bağışık sistemimiz ile nasıl etkileşime girdiğine dair anlayışımızı temelden değiştiren çığır açıcı bulgular sayesinde ödül sahipleri, modern zamanlarda insan sağlığına yönelik en büyük tehditlerden biri olan pandemi sırasında  eşi benzeri görülmemiş oranda aşı üretilmesine katkıda bulundular.

“Pandemiden Önce Aşılar”

Aşılama belirli bir patojene karşı bağışıklık tepkisinin oluşmasını uyarır. Bu vücuda sonraki hastalığa maruz kalma durumlarına karşı savaşta avantajlı bir başlangıç sağlar. Öldürülmüş ya da zayıflatılmış virüsleri temel alan aşılar uzun süredir mevcut; çocuk felci, kızamık ve sarı hummaya karşı geliştirilen aşılar bunların tipik örnekleridir. 1951 yılında Max Theiler, sarı humma aşısını geliştirdiği için Nobel Fizyoloji / Tıp ödülü’ne layık görüldü.

Son yıllarda moleküler biyolojideki ilerlemeler sayesinde, bütün virüsler yerine bireysel viral bileşenleri temel alan aşılar geliştirildi. Virüs yüzeyinde bulunan genellikle proteinleri kodlayan viral genetik kodun bazı kısımları, virüsü bloke eden antikorların oluşumunu uyaran proteinlerin yapımında kullanılır. Hepatit B virüsüne ve insan papiloma virüsüne karşı geliştirilen aşılar bunun örnekleridir. Alternatif olarak viral genetik kodun bazı kısımları zararsız bir taşıyıcı virüse, yani bir “vektörle” taşınabilir. Bu yöntem Ebola virüsüne karşı aşılarda kullanılıyor. Vektör aşıları enjekte edildiğinde hücrelerimizde seçilen viral protein üretilir ve hedeflenen virüse karşı bir bağışıklık tepkisi uyarılır.

Tam virüs, protein ve vektör bazlı aşıların üretilmesi büyük ölçekli hücre kültürü gerektirir. Yoğun kaynak gerektiren bu süreç, salgınlara ve pandemilere yanıt olarak hızlı aşı üretimi olanaklarını sınırlar. Bu nedenle araştırmacılar uzun süredir hücre kültüründen bağımsız aşı teknolojileri geliştirmeye çalıştı ancak bunun zor olduğu kanıtlandı.

Şekil 1.  Covid-19 pandemisinden önce aşı üretim yöntemleri

mRNA aşıları : Umut vadeden fikir

Hücrelerimizde DNA’da kodlanan genetik bilgi, protein üretiminde kalıp olarak kullanılan haberci RNA’ya (mRNA) aktarılır. 1980’lerde, in vitro transkripsiyon olarak adlandırılan hücre kültürü olmadan mRNA üretmeye yönelik etkili yöntemler tanıtıldı. Bu belirleyici adım, moleküler biyoloji uygulamalarının çeşitli alanlardaki gelişimini hızlandırdı. mRNA teknolojilerini aşı ve tedavi amaçlı kullanma fikirleri de ortaya çıktı, ancak önlerinde bazı engeller vardı. İn vitro kopyalanan mRNA’nın kararsız olduğu ve iletilmesinin zor olduğu düşünülüyordu; mRNA’yı kapsüllemek için karmaşık taşıyıcı lipid sistemlerinin geliştirilmesi gerekiyordu. Dahası in vitro üretilen mRNA, yangısal reaksiyonlara yol açtı. Bu nedenle, mRNA teknolojisini klinik amaçlarla geliştirmeye yönelik heves başlangıçta sınırlıydı.

Bu engeller, kendini mRNA’yı tedavi için kullanma yöntemleri geliştirmeye adamış Macar biyokimyacı Katalin Karikó’nun cesaretini kırmadı. 1990’ların başında Pennsylvania Üniversitesi’nde yardımcı doçent olduğu dönemde, araştırma fon sağlayıcılarını projesinin önemi konusunda ikna etmede zorluklarla karşılaşmasına rağmen mRNA’yı tedavi edici olarak kullanma vizyonuna sadık kaldı. Karikó’nun üniversitesi’ndeki yeni meslektaşı immünolog Drew Weissman’dı. Bağışıklık denetlemesinde ve aşı kaynaklı bağışıklık tepkilerinin etkinleştirilmesinde önemli işlevleri olan dendritik hücrelerle ilgileniyordu. Yeni fikirlerin teşvik ettiği ikili arasında, farklı RNA türlerinin bağışıklık sistemiyle nasıl etkileşime girdiğine odaklanan verimli bir iş birliği kısa sürede başladı.

Çığır Açan Buluş

Karikó ve Weissman, dendritik hücrelerin in vitro kopyalanmış mRNA’yı yabancı bir madde olarak tanıdığını, bunun da onların etkinleştirilmesine ve yangısal sinyal moleküllerinin salınmasına yol açtığını fark etti. İn vitro kopyalanmış mRNA’nın neden yabancı olarak tanındığını, ancak memeli hücrelerindeki mRNA’nın aynı reaksiyona yol açmadığını merak ettiler. Karikó ve Weissman, bazı kritik özelliklerin farklı mRNA türlerini birbirinden ayırması gerektiğini fark etti.

RNA, genetik kodun harfleri olan DNA’daki A, T, G ve C’ye karşılık gelen, A, U, G ve C olarak kısaltılan dört baz içerir. Karikó ve Weissman, memeli hücrelerinden elde edilen RNA’daki bazların sıklıkla kimyasal olarak değiştirildiğini, ancak in vitro kopyalanmış mRNA’nın böyle olmadığını biliyordu. İn vitro kopyalanmış RNA’da değiştirilmiş bazların yokluğunun istenmeyen yangısal reaksiyonu açıklayıp açıklayamayacağını merak ettiler. Bunu araştırmak için, her birinin bazlarında benzersiz kimyasal değişiklikler olan ve dendritik hücrelere ilettikleri farklı mRNA varyantları ürettiler. Sonuçlar çarpıcıydı: mRNA’ya baz değişimleri dahil edildiğinde yangısal yanıt neredeyse ortadan kalktı. Bu, hücrelerin farklı mRNA formlarını nasıl tanıdığına ve bunlara nasıl tepki verdiğine dair anlayışımızda bir paradigma değişimiydi. Karikó ve Weissman, keşiflerinin mRNA’nın terapi olarak kullanılması açısından büyük bir öneme sahip olduğunu hemen anladılar.

Şekil 2. mRNA, A, U, G ve C olarak kısaltılmış dört farklı baz içerir. Nobel Ödülü sahipleri, baz değişimleri ile oluşturulan mRNA’nın, yangısal reaksiyonların etkinleştirilmesini (sinyal moleküllerinin salgılanması) bloke etmek ve mRNA hücrelere iletildiğinde protein üretimini artırmak için kullanılabileceğini keşfetti.

Bu çığır açıcı sonuçlar, 2005 yılında, yani COVID-19 salgınından on beş yıl önce yayınlandı. 2008 ve 2010’da yayınlanan sonraki çalışmalarda Karikó ve Weissman, baz değişimleri ile oluşturulan mRNA’nın verilmesinin, değiştirilmemiş mRNA’ya kıyasla protein üretimini belirgin şekilde arttırdığını gösterdi. Bu etki, protein üretimini düzenleyen bir enzimin etkinleştirilmesinin azalmasından kaynaklanıyordu. Karikó ve Weissman, baz değişimlerinin hem yangısal yanıtları azalttığını hem de protein üretimini arttırdığını keşfetmeleri sayesinde, mRNA’nın klinik uygulamalarına giden yoldaki kritik engelleri ortadan kaldırmışlardı.

mRNA aşıları potansiyellerini fark etti

mRNA teknolojisine olan ilgi artmaya başladı ve 2010 yılında artık birçok şirket yöntemi geliştirmek için çalışıyordu. Zika virüsü ve SARS-CoV-2 ile yakından ilişkili olan MERS-CoV’ye karşı aşıların takibine başlandı. COVID-19 salgınının patlak vermesinden sonra, SARS-CoV-2 yüzey proteinini kodlayan, bazı değiştirilmiş iki mRNA aşısı rekor bir hızla geliştirildi. Yaklaşık %95 civarında koruyucu etki rapor edildi ve her iki aşı da Aralık 2020 gibi erken bir tarihte onaylandı.

mRNA aşılarının geliştirilebilmesindeki etkileyici esneklik ve hız, yeni platformun diğer bulaşıcı hastalıklara karşı aşılar için de kullanılmasının önünü açıyor. Gelecekte bu teknoloji, tedavi edici proteinlerin sağlanması ve bazı kanser türlerinin tedavi edilmesi için de kullanılabilir.

Farklı yöntemlerin uygulanmasına dayanan SARS-CoV-2’ye karşı başka aşılar da hızla tanıtıldı ve birlikte dünya çapında 13 milyardan fazla COVID-19 aşı dozu uygulandı. Aşılar milyonlarca insanın hayatını kurtardı ve çok daha fazlasında ciddi hastalıkları önleyerek toplumların açılmasına ve normal koşullara dönmesine olanak sağladı. Bu yılın Nobel ödülleri, mRNA’daki baz değişimlerinin önemine ilişkin temel keşifleriyle, zamanımızın en büyük sağlık krizlerinden biri sırasında bu dönüştürücü gelişime kritik bir katkıda bulundular.

Çev.: Dr. Tülin Çetin

Kaynak: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/