2021 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü

2021 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, sıcaklık ve dokunma reseptörlerini keşfettikleri için David Julius ve Ardem Patapoutian’a ortaklaşa verildi.

Sıcağı, soğuğu ve dokunmayı hissetme yeteneğimiz hayatta kalmak için gereklidir ve çevremizdeki dünyayla etkileşimimizin temelini oluşturur. Günlük hayatımızda bu duyumları hafife alırız ancak sıcaklık ve basıncın algılanabilmesi için sinir uyarıları nasıl başlatılır? Bu soru, bu yılki Nobel Ödülü sahipleri tarafından çözüldü.

David Julius, derinin sinir uçlarındaki bir duyargayı (sensör) tanımlamak için acı biberden yanma hissine neden olan keskin bir bileşik olan kapsaisini kullandı. Ardem Patapoutian, derideki ve iç organlardaki mekanik uyaranlara yanıt veren yeni bir duyarga sınıfını keşfetmek için basınca duyarlı hücreler kullandı. Bu çığır açan keşifler, sinir sistemimizin sıcağı, soğuğu ve mekanik uyaranları nasıl algıladığına dair anlayışımızda hızlı bir artışa yol açan yoğun araştırma faaliyetlerini başlattı. Ödül Kazananlar, duyularımız ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi anlamamızdaki kritik eksik halkaları belirlediler.

Dünyayı nasıl algılıyoruz?

İnsanlığın karşı karşıya olduğu en büyük gizemlerden biri, çevremizi nasıl algıladığımız sorusudur. Duyularımızın altında yatan mekanizmalar binlerce yıldır merak uyandırmıştır. Örneğin ışığın gözler tarafından nasıl algılandığı, ses dalgalarının iç kulaklarımızı nasıl etkilediği ve farklı kimyasal bileşiklerin burun ve ağzımızdaki alıcılarla nasıl etkileştiği, koku ve tat oluşumu gibi.

Çevremizdeki dünyayı algılamanın başka yolları da var. Sıcak bir yaz gününde çimenlerin üzerinde çıplak ayakla yürüdüğünüzü hayal edin. Güneşin sıcaklığını, rüzgârın okşamasını ve ayaklarınızın altındaki tek tek çimen yapraklarını hissedebilirsiniz. Bu sıcaklık, dokunma ve hareket izlenimleri, sürekli değişen çevreye uyum sağlamamız için gereklidir.

17. yüzyılda, filozof René Descartes, derinin farklı kısımlarını beyine bağlayan ipler tasarladı. Bu şekilde açık aleve dokunan bir ayak beyine mekanik bir sinyal gönderir (Şekil 1). Keşifler daha sonra çevremizdeki değişiklikleri kaydeden özel duyusal nöronların varlığını ortaya çıkardı. Joseph Erlanger ve Herbert Gasser, ağrılı ve ağrısız dokunmaya verilen tepkiler gibi farklı uyaranlara tepki veren farklı tipteki duyusal sinir liflerini keşfettikleri için 1944’te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü aldılar. O zamandan beri, sinir hücrelerinin, farklı uyaran türlerini algılamak ve dönüştürmek için son derece uzmanlaşmış olduğu ve çevremizin nüanslı bir şekilde algılanmasına izin verdiği gösterilmiştir; örneğin parmak uçlarımız aracılığıyla yüzeylerin dokusundaki farklılıkları hissetme kapasitemiz veya hem hoşa giden sıcaklığı hem de acı veren ısıyı ayırt etme yeteneğimiz.

David Julius ve Ardem Patapoutian’ın keşiflerinden önce, sinir sisteminin çevremizi nasıl algıladığı ve yorumladığı konusundaki anlayışımız hâlâ çözülmemiş temel bir soru içeriyordu: Sinir sisteminde sıcaklık ve mekanik uyarılar nasıl elektriksel uyarılara dönüştürülür?

Şekil 1. Filozof René Descartes’ın ısının beyine nasıl mekanik sinyaller gönderdiğini hayal ettiğini gösteren çizim.

Bilim ısınıyor!

1990’ların ikinci yarısında, Amerika Birleşik Devleti San Francisco, California Üniversitesi’nden David Julius, acı biberle temas ettiğimizde hissettiğimiz yanma hissine neden olan kimyasal bileşik kapsaisinini, analiz ederek büyük ilerlemeler olasılığını gördü. Kapsaisin’in ağrı hissine neden olan sinir hücrelerini aktive ettiği zaten biliniyordu, ancak bu kimyasalın bu işlevi gerçekte nasıl ortaya koyduğu çözülmemiş bir bilmeceydi. Julius ve çalışma arkadaşları, duyusal nöronlarda ifade edilen ve acıya, ısıya ve dokunmaya tepki verebilen genlere karşılık gelen milyonlarca DNA parçasından oluşan bir kütüphane oluşturdular. Julius ve meslektaşları, kütüphanenin kapsaisine tepki verebilen proteini kodlayan bir DNA parçası içereceğini varsaydılar. Bu koleksiyondan, hücre kültürlerinde normalde kapsaisine tepki vermeyen bireysel genleri ifade ettiler. Zahmetli bir araştırmadan sonra, hücreleri kapsaisine duyarlı hale getirebilen tek bir gen tanımlandı (Şekil 2). Kapsaisin algılama geni bulunmuştu! Sonraki deneyler, tanımlanan genin yeni bir iyon kanalı proteinini kodladığını ve bu yeni keşfedilen kapsaisin reseptörünün daha sonra TRPV1 olarak adlandırıldığını ortaya çıkardı. Julius, proteinin ısıya tepki verme yeteneğini araştırdığında, acı verici olarak algılanan sıcaklıklarda aktive olan, ısıyı algılayan bir reseptör keşfettiğini fark etti (Şekil 2).

Şekil 2. David Julius, acı veren ısıyla aktive olan bir iyon kanalı TRPV1’i tanımlamak için acı biberden elde edilen kapsaisin kullandı. Ek ilgili iyon kanalları tanımlandı ve şimdi farklı sıcaklıkların sinir sisteminde elektrik sinyallerini nasıl uyarabileceğini anlıyoruz.

TRPV1’in keşfi, ek sıcaklık algılama reseptörlerinin çözülmesine yol açan büyük bir atılımdı. Birbirlerinden bağımsız olarak, hem David Julius hem de Ardem Patapoutian, soğukla aktive olduğu gösterilen bir reseptör olan TRPM8’i tanımlamak için kimyasal madde mentolü kullandılar. TRPV1 ve TRPM8 ile ilgili ek iyon kanalları tanımlandı ve bir dizi farklı sıcaklıkta aktive oldukları bulundu. Birçok laboratuvar, bu yeni keşfedilen genlerden yoksun genetik olarak değiştirilmiş fareler kullanarak bu kanalların ısıya ilişkin duyumdaki rollerini araştırmak için araştırma programları yürüttü. David Julius’un TRPV1’i keşfi, sıcaklıktaki farklılıkların sinir sisteminde elektrik sinyallerini nasıl uyarabileceğini anlamamıza izin veren atılımdı.

Baskı altında araştırma!

Sıcaklık hissi için mekanizmalar ortaya çıkarken, mekanik uyaranların dokunma ve basınç duyularımıza nasıl dönüştürülebileceği belirsizliğini koruyordu. Araştırmacılar daha önce bakterilerde mekanik duyargalar bulmuşlardı, ancak omurgalılarda dokunmanın altında yatan mekanizmalar bilinmiyordu. ABD, California, La Jolla’daki Scripps Research’te çalışan Ardem Patapoutian, mekanik uyaranlar tarafından aktive edilen bulunması ve tanımlanması zor reseptörleri tanımlamak istedi.

Patapoutian ve çalışma arkadaşları, ilk olarak, hücreler tek tek bir mikropipet ile dürtüldüğünde ölçülebilir bir elektrik sinyali veren bir hücre hattı tanımladılar. Mekanik kuvvet tarafından aktive edilen reseptörün bir iyon kanalı olduğu varsayıldı ve bir sonraki adımda olası reseptörleri kodlayan 72 aday gen belirlendi. Bu genler, çalışılan hücrelerde mekanik-duyarlılıktan sorumlu geni keşfetmek için birer birer etkisiz hale getirildi. Zorlu bir araştırmadan sonra, Patapoutian ve çalışma arkadaşları, susturulması sağlanan hücrelerden mikropipetle dürtmeye karşı duyarsız hale getiren tek bir geni tanımlamayı başardı. Yeni ve tamamen bilinmeyen bir mekanik duyarlı iyon kanalı keşfedildi ve yunanca basınç (píesh; píesi) kelimesinden ötürü Piezo1 adı verildi. Piezo1’e benzerliği sayesinde ikinci bir gen keşfedildi ve Piezo2 olarak adlandırıldı. Duyusal nöronların yüksek seviyelerde Piezo2 ifade ettiği bulundu ve daha ileri çalışmalar, Piezo1 ve Piezo2’nin hücre zarları üzerindeki basınç uygulanmasıyla doğrudan etkinleştirilen iyon kanalları olduğunu kesin olarak ortaya kondu (Şekil 3).

Şekil 3. Patapoutian, mekanik kuvvet tarafından aktive edilen bir iyon kanalını tanımlamak için hücre kültüründe mekanik duyarlı hücreleri kullandı. Özenli çalışmanın ardından Piezo1 tanımlandı. Piezo1’e benzerliğinden dolayı ikinci bir iyon kanalı bulundu (Piezo2).

Patapoutian’ın buluşu, kendisinin ve diğer grupların Piezo2 iyon kanalının dokunma duyusu için gerekli olduğunu gösteren bir dizi makalenin yazılmasına yol açtı. Dahası, Piezo2’nin propriyosepsiyon olarak bilinen vücut pozisyonu ve hareketinin kritik derecede önemli algılanmasında kilit bir rol oynadığı gösterilmiştir. Daha sonraki çalışmalarda Piezo1 ve Piezo2 kanallarının kan basıncı, solunum ve idrar kesesi kontrolü dahil olmak üzere ek önemli fizyolojik süreçleri düzenlediği gösterilmiştir.

Hepsi mantıklı!

Bu yılki Nobel Ödülü Sahipleri, TRPV1, TRPM8 ve Piezo kanallarının çığır açan keşifleriyle, çevremizdeki dünyayı algılamamıza ve ona uyum sağlamamıza izin veren sıcağın, soğuğun ve mekanik kuvvetin sinir uyarılarını nasıl başlattığını anlamamızı sağladı. TRP kanalları, sıcaklığı algılama yeteneğimizin merkezinde yer alır. Piezo2 kanalı bize dokunma hissi ve vücut parçalarımızın pozisyonunu ve hareketini hissetme yeteneği verir. TRP ve Piezo kanalları ayrıca, sıcaklık veya mekanik uyaranları algılamaya bağlı çok sayıda ek fizyolojik işleve de katkıda bulunur. Bu yılki Nobel Ödülü’ne layık görülen keşiflerden kaynaklanan yoğun devam eden araştırmalar, çeşitli fizyolojik süreçlerdeki işlevlerini açıklamaya odaklanıyor. Bu bilgi, kronik ağrı da dahil olmak üzere çok çeşitli hastalık durumları için tedaviler geliştirmek için kullanılmaktadır (Şekil 4).

Şekil 4. Bu yılki Nobel Ödülü Sahiplerinin çığır açan keşifleri, ısının, soğuğun ve dokunmanın sinir sistemimizde sinyalleri nasıl başlatabileceğini açıkladı. Tanımlanan iyon kanalları birçok fizyolojik süreç ve hastalık durumu için önemlidir.

Önemli Makaleler

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762